Trab ta' Hydroxychloroquine Sulfate

Hydroxychloroquine hija bażi dgħajfa li tista 'ssir protonata u takkumula fil-kompartimenti intraċellulari aċidużi. Ir-riċerka tiffoka partikolarment fuq l-aċidifikazzjoni u l-funzjoni endosomali u lisosomali.

Din l-espożizzjoni lokali tista’ taffettwa l-ipproċessar, id-degradazzjoni u l-proċessi tas-sinjalar tal-proteini li jiddependu fuq ambjent aċiduż. Studji f'ċelluli immuni primarji umani pprovdew evidenza speċifika li torbot l-hydroxychloroquine ma' bidliet fl-aċidifikazzjoni endosomali u l-maturazzjoni tat-TLR7.

Ir-riċerka għandha tiddistingwi:

• Konċentrazzjoni nominali fil-medju tal-kultura.
• Kontenut totali tad-droga intraċellulari.
• Espożizzjoni lokali fi ħdan organelli.
• Organelle pH u bidliet funzjonali.
• Vijabilità taċ-ċelluli u integrità tal-membrana.

Qasam importanti tar-riċerka tal-hydroxychloroquine jinvolvi sensing tal-aċidu nuklejku endosomali, partikolarment proċessi relatati ma 'TLR7.

Studju primarju li juża ċelluli mononukleari tad-demm periferali, ċelluli CAL-1, u ċelluli dendritiċi plasmacytoid primarji umani sab li hydroxychloroquine inibixxi l-ipproċessar proteolitiku TLR7, b'akkumulazzjoni ta 'proteina full-length. L-investigaturi pproponew li l-aċidifikazzjoni endosomali indebolita u l-maturazzjoni funzjonali tat-TLR7 ikkontribwew għal sensing ta 'RNA b'linja waħda mnaqqsa.

Dawn is-sejbiet ma jistabbilixxux hydroxychloroquine bħala antagonist selettiv ta' TLR7. Bidliet fl-ambjent endosomali jistgħu jaffettwaw proċessi multipli u għandhom jiġu distinti mill-irbit dirett tar-riċetturi.

Hydroxychloroquine huwa spiss użat biex jinvestiga l-awtofaġija ta 'stadju tard u d-degradazzjoni dipendenti fuq il-liżosomi. Jgħin biex jiġu eżaminati r-risponsi ċellulari għal tfixkil ta 'proċessi degradattivi, iżda mhuwiex inibitur selettiv ħafna ta' proteina awtofaġika waħda.

Ir-riċerka primarja tal-hydroxychloroquine għaqqad il-kejl tal-LC3, p62 u tal-espożizzjoni biex tinvestiga r-risponsi farmakodinamiċi f'mudelli ta 'tumur differenti.

Prinċipju interpretattiv kritiku huwa li żjieda fl-LC3-II jew vesicles awtofaġiċi jistgħu jirriflettu jew żieda fil-formazzjoni jew tneħħija indebolita.

Hydroxychloroquine ġie investigat għall-effetti tiegħu fuq id-dipendenza tat-tumur fuq awtofaġija jew funzjoni lisosomali, inklużi kombinazzjonijiet ma 'interventi oħra.

Mistoqsijiet ta’ riċerka rilevanti jinkludu:

• Il-mudell jiddependi fuq l-awtofaġija għas-sopravivenza?
• L-espożizzjoni ttestjata tbiddel il-fluss awtofaġiku?
• L-attività ta' kombinazzjoni taqbeż l-effetti ta' trattamenti individwali?
• Iċ-ċelloli normali juru reazzjonijiet simili?
• L-espożizzjoni tat-tessuti tappoġġja l-konċentrazzjonijiet użati in vitro?

Fażi II u studju farmakodinamiku fil-kanċer metastatiku tal-frixa juri l-ħtieġa għal markaturi affidabbli tal-inibizzjoni tal-awtofaġija fir-riċerka tal-bniedem. L-inibizzjoni in vitro waħedha ma tistax tistabbilixxi benefiċċju kliniku.

Proliferazzjoni mnaqqsa taċ-ċelluli tat-tumur tista' tinvolvi wkoll effetti oħra ta' organelli jew tossiċità ġenerali. Interventi ġenetiċi, analiżi funzjonali, u kejl tal-espożizzjoni huma meħtieġa biex jappoġġjaw l-attribuzzjoni mekkanistika.

L-istorja tar-riċerka ta 'Hydroxychloroquine turi li l-attività antivirali in vitro ma tbassarx awtomatikament l-effikaċja tal-bniedem.

Studju primarju sab li diversi komposti anfifiliċi katjoniċi, inkluż hydroxychloroquine, indoxxew fosfolipidosi f'meded ta 'konċentrazzjoni assoċjati mal-attività antivirali in vitro tagħhom. Din l-assoċjazzjoni tenfasizza l-ħtieġa li jiġu identifikati disturbi fil-metaboliżmu tal-lipidi meta jiġu interpretati skrins ta 'ripurposing tad-droga. pubmed.

Il-prova randomised RECOVERY ma wrietx benefiċċju kliniku minn hydroxychloroquine f'pazjenti rikoverati l-isptar b'COVID-19.

L-esperimenti antivirali għandhom għalhekk jivvalutaw il-produzzjoni tal-virus infettiv, il-vijabbiltà taċ-ċelluli, il-fosfolipidożi, u l-adegwatezza tal-mudell flimkien. Tnaqqis f'markatur virali wieħed ma jistabbilixxix b'mod indipendenti mekkaniżmu antivirali speċifiku.