Trab Aċidu Tianeptine

Avvanz kbir fil-fehim ta 'tianeptine kien l-identifikazzjoni tal-attività agonista tar-riċettur μ-opioid (MOR) tagħha. Studju tal-2014 għaqqad l-analiżi tar-riċettur u dawk funzjonali u sab li tianeptine ġab ruħu bħala agonist MOR sħiħ fis-sistemi ta 'sinjalazzjoni tal-proteini G ttestjati. Attiva wkoll ir-riċettur δ-opioid, iżda b'qawwa sostanzjalment aktar baxxa.

MOR huwa riċettur akkoppjat Gi/o. Punti ta 'tmiem tar-riċerka rilevanti jinkludu attivazzjoni tal-proteina G, regolazzjoni ta' adenylyl cyclase, u bidliet fil-cAMP intraċellulari. L-affinità tar-riċetturi, il-qawwa funzjonali, l-effikaċja massima, u d-dipendenza fuq ir-riċetturi għandhom jiġu evalwati separatament. Il-klassifikazzjoni bħala agonist sħiħ tiddeskrivi l-prestazzjoni f'assaġġ partikolari; ma jistabbilixxix risponsi identiċi f'kull tip ta 'ċellula jew mogħdija ta' sinjalazzjoni.

Studju sussegwenti tal-ġrieden wera li l-effetti ta' mġiba li jixbħu l-antidipressanti magħżula akuti u kroniċi kienu jeħtieġu MOR, li jappoġġjaw konnessjoni kawżali bejn l-attivazzjoni tar-riċettur u dawk ir-riżultati sperimentali.

Studji bikrija rrappurtaw effetti fuq l-assorbiment ta 'serotonin, li wasslu għad-deskrizzjoni storika ta' tianeptine bħala "selettiv li jsaħħaħ it-teħid mill-ġdid ta 'serotonin." Pereżempju, studju żgħir eżamina bidliet fil-parametri tat-teħid tas-serotonin tal-plejtlits waqt it-trattament.

Madankollu, bidliet fit-teħid tal-plejtlits periferali ma jistabbilixxux b'mod indipendenti attivazzjoni diretta tat-trasportaturi tas-serotonin fil-moħħ. Riċerka ta' aktar tard tal-iskrinjar tal-mira ma identifikatx rabta apprezzabbli mat-trasportaturi tal-monoamini u minflok wriet attività agonista tal-MOR.

Id-deskrizzjonijiet professjonali għandhom għalhekk jippreżentaw it-titjib tar-reuptake tas-serotonin bħala ipoteżi mekkanistika storika sostnuta minn osservazzjonijiet sperimentali partikolari, aktar milli bħala l-mekkaniżmu esklużiv kompletament stabbilit.

Qasam ta 'riċerka importanti ieħor jikkonċerna l-effetti ta' tianeptine fuq il-funzjoni sinaptika glutamaterġika taħt kundizzjonijiet relatati mal-istress.

Studju oriġinali investiga l-mobilità tal-wiċċ tar-riċettur AMPA, il-lokalizzazzjoni sinaptika, u l-mekkaniżmi ta 'ankraġġ assoċjati. Tianeptine modifikat id-dinamika tar-riċettur AMPA u l-plastiċità sinaptika taħt il-kundizzjonijiet sperimentali akuti ttestjati. Riċerka separata tal-firien eżaminat bidliet fin-newrokimika tal-glutamat amygdalar u proteini sinaptiċi wara stress ripetut.

L-endpoints rilevanti jinkludu espressjoni tal-wiċċ tar-riċettur AMPA, kurrenti medjati minn AMPA u NMDA, kurrenti postsinaptiċi eċċitatorji, tisħiħ fit-tul, glutamate extraċellulari, proteini sinaptiċi, u vijabbiltà taċ-ċelluli.

Il-modulazzjoni tas-sinjalar tal-glutamate ma tistabbilixxix rabta diretta mar-riċetturi AMPA jew NMDA. Ir-riċerka dwar l-identifikazzjoni tal-mira ma rrappurtat l-ebda affinità li tista' titkejjel għal dawn ir-riċetturi taħt il-kundizzjonijiet tal-assaġġ rilevanti. L-interazzjonijiet diretti tar-riċetturi u l-effetti downstream fuq in-netwerks newronali għalhekk jeħtieġu investigazzjoni separata.

Tianeptine ġie investigat f'mudelli sperimentali ta 'bidliet assoċjati mal-istress fl-istruttura u l-funzjoni tal-moħħ, inkluż il-volum tal-hippocampal, il-proliferazzjoni taċ-ċelluli, il-morfoloġija newronali u l-miżuri metaboliċi ċerebrali.

Fi studju li jinvolvi shrews maskili adulti tas-siġar esposti għal stress psikosoċjali kroniku, tianeptine ikkontrobatta bidliet magħżula fil-metaboliżmu tal-moħħ, il-volum tal-hippocampal, u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli. Dawn is-sejbiet jirrappreżentaw evidenza minn mudell speċifiku tal-annimali; ma jistabbilixxux li tianeptine isewwi l-ippokampus tal-bniedem jew jippromwovi universalment ir-riġenerazzjoni newrali. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

L-endpoints individwali għandhom jiġu interpretati separatament. Markers ta 'proliferazzjoni miżjuda mhux neċessarjament juru l-formazzjoni ta' newroni maturi, integrati funzjonalment, u morfoloġija dendritika mtejba ma tistabbilixxix b'mod indipendenti konjizzjoni msaħħa.

Tianeptine jgħaddi minn ossidazzjoni tal-katina tal-ġenb biex jifforma MC5, u jqassar il-katina tal-ġenb ta 'seba' karbonju tiegħu għal katina ta 'ħames karbonju. Ir-riċerka wriet li l-MC5 għandu attività farmakoloġika u jipproduċi effetti ta' mġiba magħżula dipendenti fuq il-MOR fil-ġrieden.

Id-disinn sperimentali għandu għalhekk iqis il-profili tal-konċentrazzjoni tal-ħin tal-mediċina ġenitur u tal-MC5, l-espożizzjoni tal-plażma u t-tessut fil-mira, il-formazzjoni u t-tneħħija tal-metaboliti, u differenzi metaboliċi dipendenti mill-ispeċi.

Studju tal-firien żviluppa metodu LC–MS/MS għal kejl simultanju ta 'tianeptine u MC5 u osserva eliminazzjoni aktar bil-mod ta' MC5 milli tal-kompost prinċipali. Dan jappoġġja l-kejl taż-żewġ komposti, għalkemm ir-riżultati numeriċi ma jistgħux jiġu trasferiti direttament lill-bnedmin.

L-attività agonista MOR ta' Tianeptine tagħmel id-dipendenza, l-irtirar, is-sedazzjoni u d-depressjoni respiratorja komponenti importanti tal-valutazzjoni tas-sigurtà tagħha. Rapporti tal-FDA jiddeskrivu reazzjonijiet avversi serji, dożi eċċessivi, u mwiet assoċjati ma 'prodotti tianeptine tal-konsumatur, kif ukoll potenzjal għal abbuż. Il-forma ta' aċidu ħieles ma teliminax dawn ir-riskji farmakoloġiċi.