Trab Harringtonine

Harringtonine ġeneralment jiġi fornut bħala trab abjad għal -abjad jew isfar ċar- jew solidu amorfu. Id-dehra tiegħu tista 'tvarja skond il-purità, solventi residwi, livell ta' ossidazzjoni, u proċess ta 'tnixxif.

Karatteristiċi Fiżikokimiċi Ewlenin

• Fiha gruppi funzjonali multipli li fihom ossiġnu-iżda jippossjedi wkoll skeletru poliċikliku kumpless, relattivament idrofobiku.
• Is-solubilità prattika tagħha fl-ilma pur hija ġeneralment limitata.
• Normalment huwa aktar faċli li tipprepara f'DMSO, metanol, u ċerti sistemi ta 'solvent organiku milwiema.
• Il-molekula fiha ċentri stereoġeniċi multipli, li jagħmlu l-integrità stereokimika aspett importanti ta 'attività bijoloġika u kontroll tal-kwalità.
• Ir-rabta ester tagħha tista 'tkun suxxettibbli għall-idroliżi taħt kundizzjonijiet mhux xierqa.
• Espożizzjoni fit-tul għad-dawl, sħana, pH estrem, jew umdità tista 'tippromwovi degradazzjoni.
• Soluzzjonijiet ta' stokk ikkonċentrat jistgħu jikkristallizzaw, jippreċipitaw, jew jassorbu fuq l-uċuħ tal-kontenituri waqt il-ħażna ta'-temperatura baxxa.

L-azzjoni bijoloġika prinċipali ta' Harringtonine hija l-inibizzjoni tas-sintesi tal-proteini medjata-ribosomi fiċ-ċelloli ewkarjotiċi.

Il-Mekkaniżmu Jista' Jiġi Sommarju kif ġej

• Harringtonine jinteraġixxi ma 'reġjun funzjonali tar-ribosoma ewkarjotiku.
• Tinterferixxi mal-akkomodazzjoni tal-aminoacyl-tRNA jew il-formazzjoni bikrija tal-bonds tal-peptide-.
• Ribosomi reklutati ġodda ma jistgħux jidħlu fil-qafas tal-qari miftuħ b'mod effiċjenti.
• Ir-ribosomi diġà pożizzjonati downstream ikomplu titwil u gradwalment joħorġu mill-mRNA.
• Sintesi globali ta 'proteini ġodda sussegwentement tonqos.

Effetti Bijoloġiċi Downstream

Wara l-inibizzjoni tat-traduzzjoni, proteini b'half-ħajja qasira intraċellulari ħafna drabi huma fost l-ewwel li jonqsu. Dawn jistgħu jinkludu:

• Proteini regolatorji taċ-ċiklu taċ-ċelluli;
• Proteini anti-apoptotiċi;
• Proteini ta' sinjal ta' tkabbir- u sopravivenza-;
• Proteini onkoġeniċi magħżula;
• Proteini ta'-ħajja qasira meħtieġa għal sinjalar infjammatorju jew replikazzjoni virali.

L-effetti li jirriżultaw jistgħu jinkludu arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli, stress mitokondrijali, soppressjoni tal-proliferazzjoni, u apoptożi.

Madankollu, dawn ir-reazzjonijiet huma ġeneralment konsegwenzi downstream ta 'inibizzjoni globali jew selettiva tat-traduzzjoni. Mhux bilfors jindikaw li Harringtonine jeħel direttament ma 'kull proteina ta' sinjalazzjoni affettwata.

Waħda mill-applikazzjonijiet l-aktar stabbiliti u distintivi ta' Harringtonine hija l-użu tiegħu bħala għodda tal-immappjar tal-bidu tat-traduzzjoni-fil-profiling tar-ribosomi, magħrufa wkoll bħala Ribo-seq.

Prinċipju Sperimentali Bażiku

Wara espożizzjoni qasira għal Harringtonine:

• Ribosomi li għadhom kif inizjaw jiġu arrestati ħdejn is-siti tal-bidu tat-traduzzjoni-;
• Ir-ribosomi li diġà jinsabu f'reġjuni ta' kodifikazzjoni jkomplu jittawlu u joħorġu mill-mRNA;
• Il-frammenti protetti-ribożomi jiġu arrikkit qrib is-siti tal-bidu tat-traduzzjoni-;
• Is-sekwenzjar u l-immappjar ta' dawn il-frammenti jistgħu jintużaw biex jiġu dedotti l-pożizzjonijiet tas-siti tal-bidu tat-traduzzjoni-.

Applikazzjonijiet tar-Riċerka

Harringtonine-megħjun Ribo-seq jista' jappoġġa investigazzjonijiet dwar:

• Regolament tat-traduzzjoni globali;
• Stress-indotta bidliet fil-bidu tat-traduzzjoni;
• Kanċer-riprogrammazzjoni translazzjonali assoċjata;
• Dipendenza virali fuq it-traduzzjoni taċ-ċelluli ospitanti-;
• Produzzjoni ta' iżoforma ta' proteina alternattiva;
• Annotazzjoni funzjonali ta' reġjuni ta' kodifikazzjoni mhux rikonoxxuti qabel;
• Traduzzjoni ta' frejms ta' qari miftuħa upstream;
• Bidliet indotti mid-droga-fit-translatome.

Riċerka kontra t-tumur

In vitro, Harringtonine jista' jrażżan is-sinteżi tal-proteini f'ċelluli li qed jipproliferaw malajr u jista' jinduċi diversi reazzjonijiet downstream.

Minħabba li ċ-ċelloli malinni jistgħu jiddependu ħafna fuq il-produzzjoni kontinwa ta' proteini onkoġeniċi u ta' sopravivenza b'ħajja qasira-, l-inibizzjoni tat-traduzzjoni tista' tipproduċi effetti antiproliferattivi sostanzjali.

Madankollu, Harringtonine mhuwiex intrinsikament selettiv għal ċelloli malinni. Ċelloli proliferanti normali jistgħu jiġu affettwati wkoll, li jistgħu jillimitaw it-tieqa terapewtika.

Riċerka Antivirali

Il-viruses jiddependu b'mod estensiv fuq ir-ribosomi taċ-ċelluli ospitanti- biex jissintetizzaw proteini virali. Billi jrażżan it-traduzzjoni, Harringtonine jista' jnaqqas il-produzzjoni tal-proteini virali u r-replikazzjoni virali f'mudelli magħżula bbażati fuq iċ-ċelluli-.

Mekkaniżmi ta’ riċerka potenzjali jinkludu:

• Tnaqqis tas-sintesi tal-proteini strutturali-virali;
• Soppressjoni tal-produzzjoni tal-enżimi virali;
• Interferenza mal-ipproċessar tal-poliproteini virali;
• Tnaqqis assemblaġġ jew rilaxx ta 'partiċelli virali tal-wild;
• Tfixkil ta' proteini ospitanti b'ħajja qasira meħtieġa għar-replikazzjoni virali.

Madankollu, l-attività antivirali tagħha għandha tiġi interpretata b'kawtela minħabba li l-istess mekkaniżmu jista' jrażżan ukoll is-sintesi tal-proteini essenzjali taċ-ċellula ospitanti-.