Ertugliflozin API

Ultra-Inibizzjoni Selettiva Għolja tat-Trasportaturi Renali SGLT2

Selettività fil-mira: Ertugliflozin juri selettività ta' aktar minn 2,000-darbiet għal SGLT2 fuq SGLT1 (primarjament espress fil-musrana ż-żgħira u l-mijokardju), li jiżgura inibizzjoni preċiża tar-riassorbiment tal-glukożju renali filwaqt li jelimina effetti avversi gastrointestinali mhux fil-mira.

Mekkaniżmu ta 'Azzjoni: Jingħaqad b'mod kompetittiv mat-trasportatur SGLT2 fis-segment S1 tat-tubuli prossimali renali, jimblokka 30%-50% tal-glukożju ffiltrat u jakkumpanja r-riassorbiment tas-sodju, inaqqas il-glukożju fil-plażma u jinduċi dijureżi natriuretika.

Restawr ta 'Feedback Tubuloglomerular & Tnaqqis ta' Pressjoni Intraglomerulari

Żieda fit-twassil tas-sodju fil-macula densa jattiva rispons tubuloglomerulari, li jikkawża kostrizzjoni arterjolari afferenti biex ittaffi l-iperfiltrazzjoni intraglomerulari, l-iperperfużjoni u l-korriment tal-istress fiżiku.

Qlib tas-Sustrat Metaboliku u Protezzjoni Mitokondrijali

Jinduċi stat metaboliku mgħaġġel-bħal, li jippromwovi l-lipolisi u l-ketoġenesi epatika (eż., -hydroxybutyrate). Il-kardjomijoċiti u ċ-ċelloli tal-kliewi jutilizzaw il-korpi tal-ketoni bħala fjuwil effiċjenti tal-enerġija, iżidu l-ġenerazzjoni tal-ATP u jnaqqsu l-konsum tal-ossiġnu.

Mistoqsija ta 'riċerka importanti hija kif l-espożizzjoni sistemika u l-eskrezzjoni tal-glukożju fl-awrina jistgħu jimxu f'direzzjonijiet differenti. Fl-istudju tal--indeboliment tal-kliewi deskritt fit-tikketta tal-prodott tal-Istati Uniti, l-espożizzjoni tal-plażma ta' ertugliflozin żdiedet hekk kif il-funzjoni tal-kliewi naqset, filwaqt li l-eskrezzjoni tal-glukożju fl-awrina ta' 24-siegħa naqset b'indeboliment renali akbar. Konċentrazzjoni ogħla tal-mediċina fil-plażma għalhekk mhux neċessarjament tindika rispons aktar qawwi ta' eskrezzjoni tal-glukożju.

Studji fuq l-annimali u kliniċi għandhom ikejlu l-funzjoni tal-kliewi, il-glukożju fid-demm jew it-tagħbija tal-glukożju ffiltrat, il-konċentrazzjoni tal-mediċina fil-plażma, u l-eskrezzjoni tal-glukożju fl-awrina flimkien. L-interpretazzjoni tal-attività farmakodinamika mill-konċentrazzjoni fil-plażma waħedha tista' taħbi d-differenzi kkawżati mill-mudell tal-marda.

Ertugliflozin jitneħħa primarjament permezz ta' O-glukuronidazzjoni medjata minn UGT1A9 u UGT2B7, li jiffurmaw żewġ metaboliti tal-glucuronide. Il-metaboliżmu ossidattiv medjat minn CYP-huwa mogħdija iżgħar. Ertugliflozin huwa wkoll sottostrat ta' P-glikoproteina (P{-gp) u BCRP. Dawn il-proprjetajiet jagħmluha utli għal studji ta 'glucuronidation, identifikazzjoni tal-metaboliti, u trasport tal-membrana.

Studji ta' interazzjoni għandhom jiddistingwu l-inibizzjoni tal-enżimi, l-induzzjoni tal-enżimi, u l-istatus tas-sottostrat tat-trasportatur. Li tkun substrat tat-trasportatur, waħdu ma jistabbilixxix interazzjoni klinikament sinifikanti ma 'kull inibitur ta' dak it-trasportatur.

VERTIS CV evalwa ertugliflozin f'nies b'dijabete tat-tip 2 u mard kardjovaskulari aterosklerotiku stabbilit. Ir-riżultat kardjovaskulari kompost primarju tiegħu ssodisfa l-kriterju għan-noninferjorità kontra l-plaċebo; ir-riżultat m'għandux jiġi deskritt bħala prova ta 'superjorità għat-tnaqqis ta' avvenimenti kardjovaskulari maġġuri. L-analiżi rrappurtaw riskju aktar baxx tal-ewwel dħul fl-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb, filwaqt li riżultati esploratorji tal-kliewi pprovdew bażi għal aktar investigazzjoni. L-istatus u l-interpretazzjoni statistika ta' kull endpoint għandhom jiġu ddikjarati separatament.

Ir-riċerka dwar is-sikurezza għandha tindirizza riskji relatati mal-inibizzjoni tal-SGLT2. It-tikkettar attwali tal-Istati Uniti twissi dwar ketoaċidożi, tnaqqis fil-volum, infezzjonijiet fl-apparat urinarju, infezzjonijiet mikotiċi ġenitali, fasciitis nekrotizzanti tal-perineum, u amputazzjoni ta' riġlejn t'isfel-. L-ipogliċemija teħtieġ ukoll attenzjoni meta ertugliflozin jintuża ma 'insulina jew secretagogues ta' l-insulina. Ketoaċidożi tista 'sseħħ mingħajr il-grad ta' ipergliċemija normalment mistenni, għalhekk qari tal-glukożju fid-demm waħdu ma jistax jeskludih.

L-API u l-istudji fuq l-annimali għandhom jirrelataw mad-doża amministrata ma' espożizzjoni sistemika mkejla, funzjoni tal-kliewi, stat ta' fluwidu, u punti finali relatati mal-ketone-. Konċentrazzjoni li tidher sigura f'mudell ta' ċellula magħżula ma tistax tissostitwixxi-tossikoloġija ta' doża ripetuta jew valutazzjoni tar-riskju għall-bniedem.

Dijabete tat-Tip 2 u Glukożju-Disturbi Metaboliċi tal-Lipidi

Użat ħafna biex jevalwa r-restawr tal-funzjoni taċ-ċelluli -frixa taħt il-glukotossiċità, titjib fis-sensittività għall-insulina, u r-regolamentazzjoni tal-glukoneġenesi epatika.

Protezzjoni Kardjovaskulari u Remodeling Mijokardijaku

Impjegat f'korriment ta 'iskemija/riperfużjoni mijokardijaka, ipertrofija kardijaka, u mudelli ta' insuffiċjenza tal-qalb biex tinvestiga l-effikaċja tagħha fl-attenwazzjoni tal-fibrożi mijokardijaka, it-titjib tal-funzjoni endoteljali, u l-inibizzjoni tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-muskoli lixxi vaskulari.

Nefropatija Dijabetika u Fibrożi Renali (CKD)

Applikat biex jiġi evalwat it-tnaqqis tal-proporzjon ta' albumin-għall--krejatinina fl-awrina (UACR), soppressjoni tat-transizzjoni-mesenkimali epiteljali tubulari renali (EMT), u r-regolazzjoni 'l isfel tal-mogħdija tas-sinjalar TGF- 1/Smad.